病例简介 该病例是一个肺腺癌（cT4N0M1a）IVa期患者，合并有高血压、冠心病、糖尿病。一线治疗前基因检测结果提示EGFR 19del（+）。一线治疗（埃克替尼片125mg tid）疗效评估为PR、PFS 22个月。一线治疗前基因检测结果提示EGFR 19Del（+）、T790M（+）。后入组D0316(贝福替尼)在EGFR阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的II期临床试验(IBIO-102项目)。治疗先后由D0316 75mg qd更改方案为D0316 100mg qd，疗效评估为PR,、PFS>32月。至今患者仍持续用药随访中。 Part 1 基本信息 患者：女性；74岁。 主述：反复咳嗽3年，加重伴呼吸费力4月，于2018-1-17就诊。 既往史： 高血压病史10年，服用络活喜、厄贝沙坦氢氯噻嗪、美托洛尔控制血压；冠心病，冠脉支架置入术后4年；糖尿病史2年；否认其他病史。 Part 2 诊疗经过 治疗前辅助检查 2018-1-17查体：血压129/85mmHg；无明显阳性体征。 实验室检查 2018-1-18：血CEA 9.9ng/ml、Cyfra21-1 4.3ng/ml；SCC、NSE、Pro-grp均正常；血常规(Hb 109g/l)、肝肾功能、crp正常。 影像学检查 2018-1-8胸部CT：两肺多发结节,考虑MT伴转移,对照2017-10-4片增大,冠脉钙化,左侧部分肋骨陈旧性骨折,胆囊结石； 2018-1-22腹部B超：脂肪肝倾向,胆囊结石,两肾囊肿,两侧肾上腺未见明显异常回声； 2018-1-21头颅MRI：平扫+增强未见明显异常； 2018-1-23骨ECT：全身骨显像未见明显转移征象。 治疗前病理诊断 肺腺癌（cT4N0M1a） IVa期； 2018-1-18肺穿刺及病理：CK7( ++++ )；NapsinA( ++++ ) ；TIF-1（++++）；EGFR 19Del(+) ；ALK(-) 。 治疗前临床诊断 肺腺癌（cT4N0M1a） IVa期；PS 1分；EGFR 19Del(+)；冠心病、冠脉支架置入术后；高血压病；糖尿病。 一线治疗 治疗方案：2018-1-26开始，埃克替尼片125mg tid。 疗效评估(PR,PFS 22月 ) 埃克替尼治疗11.3个月，两肺结节减少、缩小，达到PR （2018-12-4）；治疗22个月，左下肺结节增大、肺内新发小结节、新发心包积液，出现PD（2019-11-21）。 2018-1-18 治疗前基线 2018-12-4 埃克替尼 11.3月(PR) 2019-11-21 埃克替尼 22月(PD) 一线治疗后辅助检查 实验室检查 2019-11-29血CEA 8.4ng/ml ；Cyfra21-1 4.8ng/ml；SCC、NSE、Pro-grp均正常。 2019-12-13血生化肌酐84umol/l；肝功能正常；血常规正常。 影像学检查 2019-12-4头颅MRI平扫+增强：脑内少许腔梗灶； 2019-12-2骨ECT：全身骨显像未见明显转移征象； 2019-12-4腹部增强CT：胆囊结石,右肾上腺及胰腺钙化灶,两肾囊肿。 生理学检查 2019-12-13 ECG：窦性心律,T波改变； 2019-12-13心超：左室轻度增大,左室壁偏厚,左房轻度增大,轻度肺动脉高压伴轻度三尖瓣返流,心包积液,脏层心包增厚,左室舒张功能轻度减退。 一线治疗后病理诊断 2019-11-29分子病理（ARMS法）：EGFR 19Del(+) ；T790M(+)。 临床诊断 肺腺癌（cT4N0M1a）；IVa期；肺、心包转移；PS 1分；EGFR 19Del(+)；T790M(+)；冠心病；冠脉支架置入术后；高血压病；糖尿病；肾功能不全。 二线治疗 入组D0316(贝福替尼)在EGFR阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的II期临床试验(IBIO-102项目)。 治疗方案 2019-12-19开始D0316 75mg qd，于2019-12-24至2020-1-15出现头痛、肩背痛1级AE，自行缓解； 2020-1-13开始D0316 100mg qd； 合并用药有针对糖尿病药物西格列汀片 50mg qd；针对高血压药物氨氯地平5mg qd、厄贝沙坦氢氯噻嗪片1片qd、美托洛尔缓释片47.5mg qd；针对冠心病药物西洛他唑 50mg bid；针对睡眠障碍药物氯硝西泮片1mg qn、艾司酉酞普兰片10mg qd、喹硫平片50mg qd。 安全性评估 疗效评估(PR, PFS>32月 ) D0316 治疗6周就达到PR，患者左下肺靶病灶缩小，两肺小结节稳定、部分缩小（2020-1-28）；治疗30周仍为PR，且心包积液减少（2020-7-13）；治疗30.5月仍为PR，右下叶背段胸膜下结节缓慢进展（2022-6-30）。 2019-11-21 D0316 治疗前基线 2020-1-28 D0316 治疗6周(PR) 2020-7-13 D0316 治疗30周(PR) 2022-6-30 D0316 治疗30.5月(PR) 2022-6-30腹部增强CT：胆囊结石,右肾上腺及胰腺钙化灶,两肾囊肿。 目前D0316(贝福替尼) 100mg qd 治疗中, PS 1分。
Part 3 病例小结
1、该患者因反复咳嗽3年，加重伴呼吸费力4月就诊，初诊为肺腺癌（cT4N0M1a） IVa期，合并有高血压、冠心病、糖尿病。一线治疗前基因检测提示EGFR 19del（+），根据这一检测结果进行了埃克替尼治疗，并在治疗期间获得了PR和PFS达到22个月的治疗反应。
2、在一线治疗后，基因检测提示患者出现EGFR T790M（+）突变，这意味着患者对埃克替尼的耐药性已经发展。因此，患者参加了一项临床试验（IBIO-102项目），采用了贝福替尼治疗，最终获得了PR和PFS超过32个月的良好治疗反应。
3、在EGFR阳性的患者中，埃克替尼可以是有效的一线治疗药物。然而，EGFR T790M突变可能会导致耐药性，这时需要寻找其他治疗选择。贝福替尼是一种可以用于治疗EGFR T790M阳性患者的药物，并且在这个病例中表现出良好的疗效。
4、患者接受贝福替尼治疗后，安全性佳，尽管出现了多个治疗相关AE，包括肌酐增高、头痛、肩背痛、乏力、贫血和血小板减少，但这些AE均被评级为1-2级。这意味着这些不良事件的严重程度较轻。目前患者仍为贝福替尼)治疗中，未出现不耐受。
Part 4专家点评
对于EGFR突变的NSCLC患者，三代EGFR-TKI已被广泛用于治疗。然而，由于耐药机制复杂，一些患者可能会出现耐药情况。贝福替尼是一种二线治疗药物，其能够针对EGFR T790M突变的肿瘤细胞，并且在临床试验中表现出较好的疗效，包括较高的ORR和中位PFS。
在安全性数据中，虽然贝福替尼在安全性方面表现出了可控的副作用，但仍然有一些患者可能会出现≥3级的不良反应，包括血小板减少、白细胞减少、皮疹和头痛等。
此外，在EGFR-TKI治疗后出现耐药时，再次组织活检和基因NGS等检测方法可以帮助临床更加准确地了解肿瘤的耐药机制，进而选择更为精准的治疗方案。但是，尽管有这些检测手段，后线治疗仍然具有挑战性，因为耐药机制的复杂性使得治疗选择变得更为困难。因此，需要更多的研究来寻找治疗耐药的新方法，以改善EGFR突变的NSCLC患者的治疗效果和生存率。
